מחלת הנטיגטון 03.09.2019

חלקו של מטבוליזם הכולסטרול במחלת הנטיגטון ותפקידו של החלבון CYP46A1

מחקר זה מדגים את היתרונות שבתיקון משק הכולסטרול במוח מטופלים הסובלים ממחלות ניווניות ומציע אפשרויות לפיתוח תרופות לעיכוב מחלת הנטיגטון

פגמים בתפקוד משק הכולסטרול במוח נקשרו פעמים רבות להפרעות בתפקוד המוח. המסלול העיקרי שבו כולסטרול מתפנה מהמוח הוא בהידרוקסילזציה ל-24S-Hydroxycholesterol על ידי האנזים Cholesterol-24-hydrolase, CYP46A1.

לאחרונה מתרבות העדויות לכך של-CYP46A1 תפקיד בתחלואה ובהתקדמות של מחלות מוח ניווניות ושרמות מוגברות של אנזים זה עשויות להוות גורם מגן. עם זאת, המנגנונים שניצבים מאחורי תכונות מגנות אלו אינן מובנים כהלכה.

מחלת הנטיגנטון היא מחלת מוח ניוונית קטלית בתורשה אוטוזומלית דומיננטית שנגרמת על ידי ריבוי בלתי תקין של קודוני CAG בגן שמייצר את החלבון Huntingtin. מבין הנזקים התאיים והמולקולרים הרבים שנגרמים על ידי מוטציה זו, פגיעה במשק הכולסטרול תוארה במטופלים ובמודלים חייתים כמשמעותית במחלה.

במחקר זה מדגימים החוקרים שטיפול גנטי (Gene Therapy) הקשור במתן CYP46A1, אנזים קובע הקצב בפירוק הכולסטרול במוח, קשור בהגנה ארוכת טווח על המוח במחלת הנטיגנטון, זאת על ידי עיכוב מגנוני תחלואה מרובים שקשורים לחלבון Huntingtin המוטנטי.

בעכברים עם מוטציה (Knock-in Mutation) מסוג ZQ175, מתן של CYP46A1 מנע חסרים נוירולוגיים והשיב את התפקוד התקין של משק הכולסטרול. בעקבות מתן אנזים זה נראתה פעילות של תרגום חלבונים בסטריאטום שפיצתה על חסרים רבים שנגרמו כתוצאה מפעילות האנזים המוטנטי.

החוקרים חקרו את מנגנוני הפעולה של פיצויים אלה והדגימו בנוסף פעילות משופרת בסינפסות ובחיבוריות נוירונים יחד עם גירוי פעולה של מנגנוני אכילה-עצמית (Autophagy) ופירוק חלבונים (Proteasome), שמשתתפים בניקוי מצבורי הגנים הפגומים.

בנוסף החוקרים ראו פעולה מתוקנת של העברת וזיקולות המכילות BDNF באקסונים ותעבורת TRK-B באנדוזומים במודל תאי של המחלה.

מקור: 

Kacher R. et al (2019). Brain, Volume 142, Issue 8, August 2019, Pages 2432–2450;

נושאים קשורים:  כולסטרול,  מחלות מח ניוונויות,  הנטיגנטון,  מדע בסיסי,  מחקרים
תגובות
 
האחריות הבלעדית לתוכנן של תגובות שיפורסמו על ידי משתמשי האתר, תחול על המפרסם ועליו בלבד. על המגיבים להימנע מלכלול בתגובות תוכן פוגעני או כל תוכן אחר, שיש בו משום פגיעה או הפרת זכויות של גורם כלשהו