מוטציות RET 11.03.2019

עיכוב בררני במטופלים עם מוטציות בגן RET

מעכב RET בררני חדש, LOXO-292 מדגים תוצאות מבטיחות במטופלים שחוו קווי טיפול רבים עם גידולים בעלי מוטציות RET מגוונות

שינויים המערבים את הקינאז RET מעורבים בפתוגנזה של סרטני ריאות, תריס וגידולים נוספים. עם זאת, הפעילות הקלינית של מעכבי מולטי-קינאז עם פעילות נוגדת RET במטופלים עם שינויים ב-RET הינה מוגבלת ומעלה את השאלה האם יש פוטנציאל טיפולי בתקיפת RET עצמו.

LOXO-292 הינו מעכב RET בררני אשר עוצב על מנת לעכב איחויי RET שונים, מוטציות משפעלות ומוטציות עמידות נרכשת.

פעילות נוגדת RET, בררנות גבוהה וכיסוי מערכת העצבים המרכזית אומתו פרה-קלינית באמצעות מודלי גידול תלויי RET in vivo ו-in vitro. לאור הדחיפות הקלינית, שני מטופלים עם גידולים עמידים למעכבי מולטי-קינאז עם שינויים ב-RET טופלו עם LOXO-292 באמצעות טיטרציית מינון מהירה על ידי הערכה פרמקוקינטית בזמן אמת על מנת להשיג חשיפה קלינית משמעותית בצורה בטוחה ומהירה.

החוקרים מצאו כי LOXO-292 הדגימה פעילות פרה קלינית חזקה וסלקטיבית כנגד RET בפרט כנגד תאים הומניים עם המוטציות הבאות: איחוי החלבון KIF5B-RET עם או ללא מוטציות עמידות RET V804M או המוטציה המשפעלת M918T.

מטופל עם מוטציית RET M918T מגידול תריס מדולארי גרורתי לכבד ומוטציית עמידות נרכשת RET V804T אשר טופל בעבר עם שישה פרוטוקולים של מעכבי מולטי קינאז חווה הפחתה מהירה בקלציטונין גידולי, CEA ו-DNA חופשי מתאים אשר הוביל לריפוי הפטומגליה כואבת ושלשול הקשור בגידול ותגובת גידול מאומתת. מטופלת נוספת עם סרטן ריאות חיובי ל-KIF5B-RET, עמידות נרכשת לאלסטיניב וגרורות מוח תסמיניות חוותה שיפור ניכר בתגובה מוחית במוח ותסמיניה חלפו.

תוצאות המחקר מספקות הוכחת קונספט בנוגע להתכנות הקלינית של תקיפת מוטציות RET. עיכוב בררני של  RET על ידי LOXO-292 הינו טיפול מבטיח במטופלים שחוו קווי טיפול רבים עם גידולים בעלי מוטציות RET מגוונות.

מקור: 

Subbiah, V. et al. (2018) Annals of Oncology. 29(8), 1869

https://academic.oup.com/annonc/article/29/8/1869/4975732

 

נושאים קשורים:  מחקרים,  מעכבי קינאז,  LOXO-292,  מוטציות
תגובות